بررسی وقایع هیستوپاتولوژیک و مولکولی در مسیر سیگنالینگ موثر در طی آسیب نخاعی

ضایعه نخاعی (spinal cord injury) بر اساس پاتوفیزیولوژی آن به دو مرحله آسیب اولیه و آسیب ثانویه طبقه بندی می شود. اگرچه آسیب اولیه گذرا است و می تواند توسط یک نیروی مکانیکی ایجاد شود، با این وجود، یک محیط اساسی برای رویدادهای پاتولوژیک بعدی ایجاد می کند. آسیب ثانویه شامل زنجیره ای از رویدادهای پاتولوژیک مانند آپوپتوز، پاسخ التهابی و سمیت تحریکی است. SCI می تواند منجر به اختلالات مختلف نخاع شود و باعث ایجاد عوارض در سایر اندام ها مانند ریه شود. از آنجایی که مرحله آسیب اولیه گذرا است، درمان SCI می تواند بر مرحله آسیب ثانویه تمرکز کند. با توجه به یافته های اخیر در حال حاضر هیچ درمان SCI موثری وجود ندارد. در نتیجه مطالعه و تحقیق در این حیطه برای محققان و دانشمندان در زمینه علوم پزشکی و علوم اعصاب بسیار جذاب و کاربردی خواهد بود.

جهت مشاوره رایگان با مشاورین شرکت بافت و ژن پاسارگاد تماس بگیرید
۰۲۱۶۶۱۲۱۹۸۳

مرحله آسیب ثانویه شامل تعدادی از فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک از جمله تغییرات عروقی مانند خونریزی و تجزیه BSCB، التهاب، پراکسیداسیون غشاهای لیپیدی و آپوپتوز سلول عصبی است. ادم نخاع پس از SCI باعث باز شدن BSCB می شود که منجر به آزاد شدن مواد مضر از سلول های خونی مانند نوتروفیل ها و ماکروفاژها می شود که در نهایت منجر به مرگ سلولی و همچنین ناتوانی دائمی عصبی می شود. پاسخ التهابی در ایجاد SCI مهم است. التهاب به دنبال پاسخ ایمنی است که از عوامل بیماری زا محافظت می کند. با این حال، التهاب بیش از حد باعث آسیب به بدن می شود. سلول های مشارکتی عمده التهاب در SCI شامل ماکروفاژها، سلول های اندوتلیال، میکروگلیا و آستروسیت ها هستند. فعال شدن سیتوکین های التهابی (TNF-α، IL-1، IL-1β، IL-6 و IL-12) و اکسید نیتریک منجر به اختلال در SCI می شود.

علائم التهابی در مرحله حاد SCI به عنوان مثال سیکلواکسیژناز-۲ (COX-2)، اینترلوکین- β (۱IL-1β)، اینترلوکین-۶ (IL-6)، و گیرنده های اینترلوکین (IL-4R و IL-2Ra) از ۰.۵ تا ۶ ساعت پس از آسیب توسط چهار سلول التهابی اصلی (نوتروفیل‌ها، مونوسیت‌ها، لنفوسیت‌ها و میکروگلیا) جمع شده و سیتوکین‌های التهابی را آزاد می‌کنند. این عوامل پیش التهابی، در غلظت‌های پایین، می‌توانند التهاب را برای محافظت از بافت‌های طبیعی در نخاع تحریک کنند. اما هنگامی که این عوامل پیش التهابی بیش از حد بیان می شوند، تمایل دارند فاکتورهای رونویسی مانند NF-kB را فعال کنند که می تواند باعث مرگ سلولی شود و متعاقباً نقش عوامل پیش التهابی را از مثبت به منفی تغییر می دهد..

جهت مطالعه دیگر موضوعات پایان نامه کلیک کنید

موضوعات پیشنهادی پایان نامه

تحقیقات نشان داده NF-kB یک واسطه حیاتی برای پاسخ های سلولی به محرک های فیزیولوژیکی متعدد است. همچنین در مسیر سیگنالینگ NF-kB در پاتوفیزیولوژی SCI شرکت می کند و متعاقباً نقشی محوری در ترمیم SCI ایفا می کند. مهار NF-κB توسط داروهای مختلف به طور بالقوه باعث کاهش SCI می شود. با توجه به این موضوع، مهار NF-kB می تواند یک هدف بالقوه برای بهبود SCI باشد. و استفاده از مواد طبیعی موثر بر این مسیر سیگنالینگ ایده مطالعاتی برای دانشجویان و اساتید دانشگاه خواهد بود.

علاوه بر این، مسیر دیگری که قابلیت بررسی در مطالعات تحقیقاتی برای دانشجویان تحصیلات تکمیلی خواهد داشت mTOR است. mTOR عملکردهای محافظت و بازسازی عصبی را در تروما و بیماری های مختلف در سیستم عصبی مرکزی (CNS) تنظیم می کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی mTOR در طول فاز حاد SCI باعث ایجاد اثرات محافظتی عصبی و کاهش آسیب‌های ثانویه در محل‌های ضایعه می‌شود. با این حال، نقش سیگنال دهی mTOR در نخاع آسیب دیده هنوز به طور کامل مشخص نشده است بطوریکه عملکردهای مختلف توسط سیگنال دهی mTOR در CNS تنظیم می شوند و فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی متعددی به دنبال SCI رخ می دهند. سیگنالینگ mTOR می تواند تعدادی از شرایط تخریب کننده عصبی از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، سکته مغزی و بیماری هانتینگتون را تحت تاثیر قرار دهد بطوریکه مهار فعالیت mTOR می تواند تخریب عصبی مرتبط با این شرایط را کاهش دهد.

مسیر دیگری که در شرایط آسیب نخاعی میتواند مورد توجه مراکز تحقیقاتی و علمی قرار گیرد MAPK است. ابرخانواده MAPK شامل ERK1/2، JNK و p38MAPK است. مسیر p38MAPK مسئول سیگنال های استرس از سلول های مختلف است. ایسکمی/هیپوکسی مداوم پس از SCI باعث آزاد شدن سیتوکین های پیش التهابی از سلول های عصبی می شود که می تواند بیان ژن نیتریک اکسید سنتاز (iNOS) را القا کند. iNOS آنزیم کلیدی است که سنتز اکسید نیتریک (NO) از L آرژنین را کاتالیز می کند. NO دارای فعالیت اکسیداتیو بالایی است که می تواند منجر به استرس اکسیداتیو شود. استرس اکسیداتیو به عنوان یکی از اولین تغییرات بیوشیمیایی پس از SCI گزارش شده است و عامل مهمی در بدتر شدن آسیب اولیه است که نقش کلیدی در آسیب ثانویه پس از SCI دارد. در نتیجه مسدود شدن این مسیر راه حل درمانی مناسب برای امید به درمان اولیه بعد از آسیب های نخاعی خواهد بود. بطوریکه مالون دی آلدئید (MDA) محصول نهایی پراکسیداسیون لیپیدی و سوپراکسید دیسموتاز (SOD) یک آنزیم پاک کننده مهم رادیکال های آزاد است. محتوای MDA و فعالیت SOD در بافت‌های نخاع برای ارزیابی آسیب استرس اکسیداتیو ثانویه به SCI قابل ارزیابی خواهد بود در نتیجه راهکارهای درمانی به کاهش محتوای MDA و تنظیم مثبت فعالیت SOD بستگی داشته باشد که با هم اکسیداسیون ثانویه را به دنبال SCI مهار می‌کنند.