از دست دادن بینایی یکی از مشکلات جدی و غیر قابل برگشت در بیماران مبتلا به دیابت می باشد. از دست دادن بینایی در بیماران دیابتی عمدتاً ناشی از ادم ماکولا، رتینوپاتی دیابتی و ایسکمی شبکیه است. ادم ماکولا دیابتی به دلیل اختلال در سد خونی شبکیه ایجاد می شود. در این زمان ، نشت نشت مایع یا خون در شبکیه منجر به تورم بافت شبکیه می شود. رتینوپاتی دیابتی زمانی رخ می دهد که رشد و تکثیر عروق شکننده و کلاف مانند منجر به فیبروز و تخریب شبکیه و از دست رفتن بینایی شود.

رتینوپاتی دیابتی شایع ترین عارضه عروقی ناشی از دیابت می باشد و نقش اصلی را در ایجاد نابینایی در بیماران مبتلا به دیابت دارد. ضایعات قابل مشاهده بالینی رتینوپاتی دیابتی عمدتاً ماهیتی عروقی دارند. در نتیجه، رتینوپاتی دیابتی سالهاست که به عنوان یک اختلال عروقی در نظر گرفته شده است. کاهش پرفیوژن شبکیه ناشی از انقباض شریان ها یکی از اولین ناهنجاری های مشاهده شده در رتینوپاتی می باشد. این کاهش جریان خون در شبکیه باعث ایجاد یک سری تغییرات بیوشیمیایی و متابولیک می شود.

جهت مشاوره رایگان با مشاورین شرکت بافت و ژن پاسارگاد تماس بگیرید
۰۲۱۶۶۱۲۱۹۸۳

VEGF عاملی مهم در فرآیند های پاتوفیزیولوژیک رتینوپاتی

برخی از جنبه­ های بیماری­ زا و پاتولوژی رتینوپاتی دیابتی هنوز نیاز به بررسی دقیق دارد. چندین مولکول التهابی از جمله ICAM-1، TNF-α، IL-1 و COX-2 که توسط سلول­ های التهابی فعال شده، آزاد می شوند، نقش عمده ­ای در تخریب مویرگ­ های شبکیه دارند. VEGF یک عامل مهم در فرآیند پاتوفیزیولوژیک رتینوپاتی دیابتی است. هیپوکسی و هایپرگلیسمی ممکن است منجر به تنظیم مثبت VEGF شود که منجر به افزایش نشت عروق شود. شواهد زیادی وجود دارد که نشان دهنده اثربخشی درمان ضد VEGF در این بیماری است. در حال حاضر، بواسیزوماب (bevacizumab)، افلیبرسپت (aflibercept)، کانبرسپت (conbercept) و پگاپتانیب سدیم (pegaptanib) در مطالعات بالینی به عنوان داروهای ضد VEGF برای درمان رتینوپاتی دیابتی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) می‌توانند با مهار بیان عوامل التهابی و واسطه‌های داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی برای کنترل واکنش التهابی شبکیه، آسیب به شبکیه رتینوپاتی دیابتی را کاهش دهند.

پرفیوژن و دژنراسیون مویرگی از جمله ضایعات مهم رتینوپاتی است

هایپوکسی ایجاد شده ناشی از کاهش پرفیوژن سبب افزایش ترشح فاکتورهای عروقی تنظیم شده با هیپوکسی مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) می شود. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) بخشی از زیرخانواده فاکتورهای رشد عروقی است که به عنوان پروتئین های سیگنال دهنده عمل می کند و در رگ زایی نقش دارد. VEGF به عنوان یک مولکول زیستی عمل می کند و از سلول های اپیتلیال رنگدانه شبکیه، پری سیت ها، آستروسیت ها، سلول های مولر، سلول های گلیال و سلول های اندوتلیال ترشح می شود. VEGF باعث بیان مولکول چسبندگی بین سلولی شبکیه ۱ (ICAM-1) و چسبندگی لکوسیت شبکیه می شود که منجر به شکسته شدن سد خونی شبکیه (BRB)، کاهش پرفیوژن مویرگی و آسیب سلول های اندوتلیال در رگ ها خونی می شود. همچنین نشان داده شده است افزایش سطح ICAM-1 باعث آسیب اندوتلیال عروقی با تشکیل مویرگ های سلولی می شود که بیشتر منجر به ایسکمی شبکیه و افزایش سطح VEGF می شود. در مقابل سطوح بالای VEGF منجر به ایجاد رگزایی شبکیه و در نتیجه ایجاد و گسترش رتینو پاتی می شود.

از دست رفتن پری سیت شبکیه یکی دیگر از مشخصه های رتینوپاتی است که باعث انحطاط سلول های اندوتلیال، بی ثباتی عروقی و تغییرات پرفیوژن می شود. فشار خون سیستمیک و موضعی، همراه با ضخیم شدن پیشرونده غشای پایه، ممکن است پیوند محکم بین پری سیت ها و سلول های اندوتلیال را مختل کند و باعث آپوپتوز پری سیتی شود. افت یا از دست دادن پری سیت اثرات زیادی بر بازسازی عروق خونی دارد و جزو اولین ناهنجاری های چشم دیابتی به شمار می رود. این ناهنجاری‌های عروقی منجر به ایسکمی شبکیه می‌شود که با آزاد شدن فاکتورهای پیش‌ آنژیوژنیک و منجر به ایجاد بسیاری از عروق جدید می‌شود.

شکسته شدن سد خونی شبکیه

مطالعات نشان داده اند عوامل دیگری نیز القای رتینوپاتی در دیابت را تنظیم می کنند. به طور مثال ، ادم شبکیه یا ضخیم شدن شبکیه در برخی از بیماران دیابتی رخ می دهد و اعتقاد بر این است دلیل این امر شکسته شدن سد خونی شبکیه است که منجر به افزایش موضعی در نفوذپذیری در سطح اندوتلیوم عروقی می شود. مطالعات حیوانی نشان داده است که ۴ هفته پس از القای دیابت با تزریق استرپتوزوتوسین، لکوسیت ها شروع به چسبیدن به مویرگ های شبکیه می کنند و از این طریق وارد شبکیه می شودند و در نهایت با کاهش یکپارچگی دیواره عروقی منجر به افزایش نفوذپذیری عروق می شود.

التهاب به عنوان یک عامل مهم در ایجاد رتینوپاتی

شواهد فزاینده نشان می دهد که التهاب به عنوان یک عامل مهم در ایجاد رتینوپاتی به شمار می رود. مطالعات نشان می دهد بسیاری از سیتوکین ها و کموکاین های التهابی مانند IL-1β، IL-6، IL-8، TNF-α در نمونه های سرم و چشمی (زجاجیه و زلالیه) بیماران دیابتی مبتلا به افزایش یافته است. تجمع این واسطه های التهابی سبب تسریع در مرگ زودهنگام سلول های عصبی در شبکیه چشم در طی دیابت می شود. همچنین نتایج برخی مطالعات حیوانی نشان می دهد برخی از سیتوکین‌های شناسایی‌شده، مانند MIP-1، IL-1 و IL-3، نقش مهمی در رگ‌زایی نیز دارند و از این طریق سبب پیشرفت رتینو پاتی در بیماران دیابتی می شوند.

فاکتور هسته‌ای NF-kappaB

فاکتور هسته‌ای کاپا B (NF-kB) یک فاکتور رونویسی القایی است که به طور گسترده در بیماران دیابتی بیان می شود. این فاکتور تنظیم کننده مهم بسیاری از ژن های دخیل در پاسخ های التهابی و ایمنی، تکثیر سلولی و آپوپتوز به شمار می رود. فعال‌سازی NF-kB معمولاً منجر به جابه‌جایی هترودایمرهای p50-p65 به درون هسته می‌شود، جایی که سبب تحریک رونویسی انواع پروتئین‌های التهابی (از جمله iNOS، ICAM و سایتوکین‌ها) می‌شود.

نشان داده شده است که دیابت رونویسی NF-kB را در شبکیه حیوانات فعال می کند و باعث مهاجرت زیر واحد p65 به هسته سلول های اندوتلیال شبکیه، پری سیت ها و سلول های گانگلیونی می شود. رونویسی (NF-kB ) و متعاقب آن جابه جایی فاکتور p65 به درون هسته، سبب رونویسی سیتوکین‌های پیش التهابی، پروتئین‌های فاز حاد و کموکاین‌ها، مانند IL-6، TNF-α IL-1β، و پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیتی-۱ (MCP-1) می شود. همه این کموکاین‌های پیش‌التهابی نقش عمده‌ای در به‌کارگیری و فعال‌سازی مونوسیت‌ها و لکوسیت‌ها و پاسخ‌های التهابی بعدی دارند.

با این وجود، بسیاری از ویژگی های التهاب از جمله لکوستاز، نفوذ نوتروفیل ها و ماکروفاژها، فعال سازی مکمل و میکروگلیال، تنظیم مثبت سیتوکین ها، افزایش جریان خون، نفوذپذیری عروقی و ادم بافت در مدل های حیوانی و بیماران انسانی مبتلا به رتینوپاتی دیابتی توصیف شده است. سایتوکاین‌های پیش‌التهابی تنظیم‌شده در محیط دیابتی ممکن است مستقیماً از طریق درگیری سلول‌های اندوتلیال هدف و به‌طور غیرمستقیم، با تحریک سلول‌های اندوتلیال برای تولید واسطه‌های پیش‌رگ‌زایی، تشکیل عروق را القا کنند. پاسخ‌های آنژیوژنیک سلول‌های اندوتلیال توسط سیتوکین‌های التهابی و فاکتورهای رشد نیز تنظیم می‌شوند، که منجر به ایجاد عروق جدید در رتینوپاتی می‌شود. اهمیت التهاب برای این پدیده با این واقعیت نشان داده شده است که مسدود کردن التهاب باعث کاهش ایجاد رگ جدید می شود. سلول های التهابی ممکن است سیتوکین های رگ زا، فاکتورهای رشد و پروتئازهایی تولید کنند که به شکل گیری ساختارهای عروقی جدید، آسیب بافتی یا رشد تومور در محل التهاب کمک می کنند.

دیابت باعث ایجاد تعدادی از ناهنجاری های متابولیک و فیزیولوژیک در شبکیه می شود، اما اینکه کدام یک از این ناهنجاری ها به ویژگی های شناخته شده رتینوپاتی دیابتی کمک می کند کمتر مشخص است. بسیاری از ناهنجاری‌های مولکولی و فیزیولوژیکی که در دیابت در شبکیه دیده شده‌اند، با التهاب ارتباط دارند. علاوه بر این، نتایج مطالعات نشان می دهد تعدادی از درمان های دارویی ضد التهابی به طور قابل توجهی از توسعه جنبه های مختلف رتینوپاتی در مدل های حیوانی جلوگیری می کنند. دیگر مطالعات بالینی و مدل های حیوانی، بر روی اختلال عملکرد عروقی، مانند اختلال در سلول های اندوتلیال، مرگ پری سیت ها، ضخیم شدن غشای پایه مویرگی شبکیه و تغییر اتصالات محکم متمرکز شده اند. با این حال هنوز درمان رتینوپاتی و مهمتر از آن شناسایی مکانیسم ها ایجاد رتینوپاتی و فاکتور های ناشناخته در روند ایجاد بیماری مبهم باقی مانده است.

جهت اطلاع و سهولت شما کاربر گرامی برای استفاده از خدمات مطالعات حیوانی – بافت شناسی – آزمایشگاه بیوتکنولوژی – آزمایشگاه پاتولوژی – آزمایشگاه ژنتیک – اسانس گیری – جنین شناسی – میکروبیولوژی توسط لینک های مربوطه اقدام نمایید.